Ho scelto di approfondire questo argomento dopo aver partecipato al III Corso Nazionale "Nuovi farmaci e regimi terapeutici in oncologia: come cambia la gestione della neutropenia", tenutosi a Bologna alcuni mesi fa. Poiché la tematica mi è parsa estremamente interessante e attuale per la pratica clinica, ho chiesto a Gemini di redigere un articolo specialistico che riassumesse i punti chiave della gestione moderna di questa complicanza.
La neutropenia è una condizione medica ematologica definita da un numero anormalmente basso di neutrofili nel sangue. I neutrofili, un tipo di globulo bianco prodotto nel midollo osseo, costituiscono la prima e fondamentale linea di difesa dell'organismo contro batteri e funghi patogeni.
Un calo della loro concentrazione rende il paziente oncologico significativamente più vulnerabile alle infezioni, che possono evolvere rapidamente in condizioni potenzialmente letali. Nel contesto oncologico, la neutropenia è una delle complicanze più importanti della chemioterapia, nota come Neutropenia Febbrile (NF), che richiede un pronto e tempestivo intervento medico.
Una persona sana presenta una conta dei neutrofili tipicamente compresa tra 2.500 e 7.000 per microlitro di sangue. Una conta assoluta inferiore 500 neutrofili/µL è definita neutropenia.
I pazienti neutropenici che presentano chiari segni e sintomi di infezione (come lesioni petecchiali, disturbi del sensorio, ipotensione, o ipotermia), anche in assenza di febbre, devono essere gestiti come pazienti affetti da NF.
Il ruolo critico della NF nel trattamento del cancro
La NF ha un ruolo centrale nella cura del cancro poiché è la principale complicanza potenzialmente fatale della chemioterapia mielo-soppressiva.
Molti farmaci chemioterapici, pur mirando alle cellule tumorali a rapida divisione, colpiscono anche le cellule del midollo osseo, sopprimendo la produzione di neutrofili.
Gli impatti clinici della NF sono molteplici:
- Aumento di morbilità e mortalità: L'assenza di neutrofili rende inefficace la risposta immunitaria, aumentando il rischio di infezioni gravi (in particolare da batteri Gram-negativi) e talvolta mortali.1
- Ritardo e riduzione della dose: La NF può comportare un aumento dell'ospedalizzazione e delle procedure diagnostico-terapeutiche, ma soprattutto può richiedere il ritardo o la riduzione della dose di chemioterapia.1
- Compromissione dell'efficacia: La necessità di ridurre le dosi o ritardare i cicli può compromettere l'intensità e l'efficacia complessiva del trattamento oncologico, permettendo potenzialmente alle cellule tumorali di riprendersi.
Strategie di prevenzione: la profilassi con fattori di crescita (G-CSF)
La gestione complessiva della NF si basa sulla valutazione delle strategie preventive, come la profilassi con fattori di crescita (CSF) o antibiotica, e sull'adozione di misure diagnostico-terapeutiche tempestive in caso di febbre in neutropenia.
Indicazioni per la profilassi primaria e secondaria
L'utilizzo profilattico dei fattori di crescita dei globuli bianchi (CSF), come Filgrastim (G-CSF non glicosilato), Lenograstim (G-CSF glicosilato) e Peg-Filgrastim (G-CSF pegilato), è una strategia efficace per ridurre la durata e la severità della neutropenia e delle sue complicanze.1
L'indicazione per la profilassi dipende dal rischio atteso di NF, dal regime chemioterapico utilizzato e dalle caratteristiche individuali del paziente.1 Le linee guida internazionali (come AIOM, ESMO, EORTC, ASCO, NCCN) sono concordi nel definire i criteri per la profilassi.
Profilassi primaria
La profilassi primaria è stabilita prima del primo ciclo di chemioterapia ed è definita dall'impiego del fattore di crescita prima che la neutropenia si manifesti.1
- Rischio alto: l'uso dei CSF in profilassi primaria è generalmente raccomandato per i pazienti che ricevono regimi chemioterapici con un'incidenza attesa di NF superiore al 20% (un cut-off stabilito sulla base del rapporto costo-beneficio).1
- Rischio moderato: in questo intervallo di rischio, la decisione richiede una valutazione clinica più complessa del paziente. Vengono considerati fattori come l'età, le co-morbidità, la patologia oncologica e i pregressi trattamenti che predispongono a un'elevata incidenza e gravità di complicanze infettive.1
- Rischio basso: l'uso profilattico di CSF non è generalmente raccomandato.1
Profilassi secondaria
La profilassi secondaria è raccomandata per i pazienti che hanno già sviluppato una complicanza clinicamente rilevante nel ciclo di chemioterapia precedente (quando non avevano ricevuto la profilassi primaria) e per i quali una riduzione della dose comprometterebbe la sopravvivenza libera da malattia o globale.
Tuttavia, in molte situazioni cliniche, la riduzione del dosaggio della chemioterapia rappresenta la prima opzione terapeutica in alternativa alla profilassi secondaria.
Fattori di rischio aggiuntivi
Oltre alla tossicità intrinseca del regime chemioterapico, le seguenti condizioni, particolarmente frequenti nei pazienti con neoplasie polmonari, aumentano il rischio di complicanze in corso di neutropenia:
- Stadio avanzato di malattia.
- Età superiore a anni.
- Condizioni cliniche generali compromesse.
- Presenza di co-morbidità.
Raccomandazioni specifiche per il tumore polmonare (SCLC e NSCLC)
Sebbene le linee guida internazionali (ASCO, ESMO, NCCN) siano sovrapponibili, le raccomandazioni specifiche per la neoplasia polmonare (NSCLC, Non-Small Cell Lung Cancer, e SCLC, Small Cell Lung Cancer) tengono conto dell'obiettivo curativo o palliativo del trattamento:
NSCLC (Non a Piccole Cellule):
- Chemioterapia di I linea avanzata: la maggior parte dei regimi standard (a base di platino) nel NSCLC avanzato non è associata a un rischio di NF superiore al 20%.1 La profilassi primaria con CSF non ha dimostrato un beneficio in risposta o in sopravvivenza.
- Regimi ad Alto Rischio ( ): Alcune combinazioni come carboplatino/docetaxel o cisplatino/vinorelbina/cetuximab (entrambi con un rischio di NF del ) rientrano in questa categoria.
- Raccomandazione: nel setting palliativo del NSCLC avanzato, la profilassi primaria o secondaria con G-CSF non è generalmente raccomandata. Si preferisce l'uso di regimi meno mielo-soppressivi, la riduzione della dose o il rinvio della terapia, soprattutto nei pazienti anziani o con condizioni cliniche scadenti (Livello di Evidenza V, Grado D).
SCLC (Piccole Cellule o Microcitoma):
- Trattamento standard: i regimi più datati (CAE e CAV) erano associati a un rischio maggiore di neutropenia grave e NF rispetto allo schema attuale (Platino + Etoposide o PE).
- Raccomandazione secondaria: La profilassi secondaria con G-CSF è generalmente raccomandata nei pazienti con SCLC (Livello di Evidenza V, Grado B).1
- Pazienti anziani: In pazienti anziani con SCLC, l'uso del G-CSF in combinazione con le dosi piene di chemioterapia (rispetto a dosi ridotte senza supporto) ha migliorato le risposte obiettive e la sopravvivenza, per cui la profilassi può essere considerata in presenza di fattori di rischio (Livello di Evidenza II, Grado B).
Protocollo Standard di Somministrazione G-CSF
Nella pratica clinica, l'uso del G-CSF (Filgrastim o Lenograstim) deve seguire rigorosi protocolli:
- Dose: per via sottocutanea (corrispondente alla dose di una fiala intera di G-CSF).
- Tempistica: Inizio 24-72 ore dopo il termine della chemioterapia.
- Controindicazioni: La somministrazione è controindicata nelle 48 ore prima e in concomitanza con la somministrazione della chemioterapia.
- Durata: Continuare sino a che la conta dei neutrofili non sia .
Trattamento della neutropenia febbrile: terapia antibiotica
Approccio diagnostico e valutazione del rischio
Quando si sospetta una NF, il paziente deve essere sottoposto immediatamente a un percorso diagnostico completo per identificare e trattare l'infezione. Questo percorso include:
- Esame obiettivo.
- Emocolture (anche da catetere venoso centrale, CVC, se presente) e colture da altri siti di sospetta infezione.
- Emocromo (per stabilire il grado di neutropenia) ed esami di funzionalità renale ed epatica.
- Indici di flogosi (PCR, fibrinogeno, procalcitonina).
Successivamente, è cruciale valutare il rischio individuale di infezione grave. Il sistema più utilizzato e validato per la valutazione del rischio è il MASCC score (Multinational Association for Supportive Care in Cancer), che considera la presentazione clinica, l'età, la presenza di co-morbidità (come la broncopneumopatia cronica ostruttiva, BPCO, molto comune nel tumore polmonare) e il luogo di esordio della NF.
Terapia antibiotica empirica e profilassi
L'inizio tempestivo della terapia antibiotica empirica è indispensabile per tutti i pazienti con NF, e la scelta si basa sul rischio di infezione grave.1
Pazienti ad alto rischio:
La terapia deve essere somministrata per via endovenosa e in regime ospedaliero. Le scelte raccomandate includono:
- Piperacillina-tazobactam ev.
- Carbapenemico anti-Pseudomonas ev.
- Cefepime o Ceftazidime (eventualmente in combinazione con Amikacina) ev.
Pazienti a basso rischio:
In questi pazienti, è possibile iniziare o proseguire la terapia antibiotica in regime ambulatoriale, eventualmente per via orale o con switch precoce alla terapia orale, se le condizioni cliniche risultano stabili. Una delle opzioni per via orale è la combinazione di ciprofloxacina e amoxicillina/clavulanato (se i fluorochinoloni non sono stati usati in profilassi).
- Monoterapia vs. combinazione: La monoterapia con beta-lattamico anti-Pseudomonas è considerata efficace e meno tossica rispetto alla terapia di combinazione con aminoglicosidi.
- Durata: La durata standard della terapia empirica è di giorni dopo lo sfebbramento e in presenza del recupero dei valori dei neutrofili.
Profilassi antibiotica:
La profilassi con fluorochinoloni non è routinariamente raccomandata nei pazienti a basso rischio sottoposti a chemioterapia standard per neoplasia polmonare (Livello di Evidenza I, Grado C).
Sebbene alcuni studi abbiano mostrato una riduzione della mortalità con la profilassi, questo beneficio marginale non giustifica il rischio di effetti collaterali, di alterazione della microflora e, soprattutto, la selezione di ceppi fluorochinolono-resistenti.
Ruolo del G-CSF nella terapia della NF
L'uso routinario dei fattori di crescita (G-CSF) nel trattamento della NF (quindi, una volta che la NF è già insorta) non è raccomandato. Le meta-analisi hanno mostrato che l'aggiunta di G-CSF alla terapia standard della NF riduce la durata della neutropenia e dell'ospedalizzazione, ma non ha dimostrato un beneficio significativo sulla riduzione della mortalità globale.
L'uso del G-CSF può essere considerato solo in situazioni particolari e ad alto rischio, come nei pazienti con infezione grave (sepsi, shock settico) o in quelli con neutropenia prolungata che non rispondono alla terapia antibiotica appropriata.
Educazione del paziente: l'intervento che salva la vita
Per raggiungere la "perfezione" clinica nella gestione del paziente oncologico, l'educazione terapeutica deve essere considerata un pilastro fondamentale dell'assistenza infermieristica. Non è sufficiente che il professionista conosca i protocolli; è necessario che il paziente diventi un partner attivo nel proprio monitoraggio di sicurezza.
Istruire il malato e i suoi caregiver a misurare correttamente la temperatura corporea e, soprattutto, a riconoscere precocemente i "segnali d'allarme" rappresenta l'intervento che più di ogni altro può determinare la sopravvivenza in caso di neutropenia febbrile. Il paziente deve essere in grado di identificare e riferire tempestivamente sintomi quali:
- Brividi scuotenti, che spesso precedono il picco febbrile e indicano una possibile batteriemia.
- Tosse persistente o dispnea, segnali di un interessamento polmonare precoce.
- Bruciore urinario o disuria, indicatori di infezioni delle vie urinarie.
- Alterazioni del sensorio o eccessiva spossatezza, che possono suggerire l'esordio di uno stato settico.
Fornire al paziente una checklist scritta e un contatto diretto con l'equipe oncologica trasforma il tempo dell'educazione in un vero e proprio atto salvavita, garantendo che il trattamento antibiotico empirico inizi entro la cruciale "Golden Hour" dall'esordio dei sintomi.
Bibliografia
- Klastersky J, et al. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2016.
- Smith TJ, et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2015.
- Taplitz RA, et al. Antimicrobial Prophylaxis for Adult Patients With Cancer-Related Immunosuppression: ASCO and IDSA Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2018.
- Klastersky J, Paesmans M, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. Journal of Clinical Oncology. 2000.
- AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica). Linee Guida Gestione della Tossicità Ematologica in Oncologia. Edizione 2023/2024.
