La sindrome di Lynch (SL) è una delle più note forme di predisposizione al tumore nei soggetti adulti.
Il tumore del colon-retto (CCR) colpisce in Italia il 15% dei maschi e il 13% delle donne (AIOM, AIRTUM eds I numeri del cancro in Italia 2017). Nella maggior parte dei casi si tratta di episodi sporadici ma, nel 3% dei CCR si tratta di neoplasie legate alla sindrome.
La sindrome di Lynch è causata da mutazioni patogenetiche costituzionali nei geni del Mismatch Repair (MMR) del DNA. Queste proteine sono coinvolte nel riconoscimento e nel riparo degli errori durante la replicazione del DNA.
La maggior parte dei soggetti con SL ha ereditato una variante patogenetica da uno dei due genitori, ciò nonostante, a causa della penetranza incompleta e dell'età variabile di sviluppo del cancro o della morte precoce per altre cause, non tutti i soggetti portatori di una variante patogenetica in uno dei geni del MMR hanno un genitore che ha manifestato la malattia.
Questo perché il soggetto con LS ha ancora un sistema MMR funzionante (poiché eredita un normale allele "wild-type" da un genitore oltre all'allele mutato dal genitore portatore della LS).
Esiste però un rischio elevato che la funzione MMR venga persa a causa del “second hit” ovvero dell’acquisizione di un difetto somatico della copia normale del gene con conseguente perdita della funzione di riparo e conseguente insorgenza di neoplasia.
Il rischio non si ferma al tumore del colon, infatti vi è un aumento di rischio di neoplasia dell’endometrio (nel 2% dei casi di tumori dell’utero – Moller P. et al GUT 2017;66(3):464-472), dell'ovaio, dello stomaco, dell'intestino tenue, delle vie urinarie, delle vie biliari, del cervello (solitamente glioblastoma), della pelle (adenomi sebacei, carcinomi sebacei e cheratoacantomi), del pancreas e della prostata.
I rischi di cancro e l'età di insorgenza variano a seconda del gene associato ed è la conseguenza di varianti costituzionali in uno dei geni del sistema del Mismatch Repair (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Vi è infine il gene EPCAM che, pur non appartenendo alla classe dei MMR, se deleto, causa una inattivazione del vicino gene MSH2.
Quando le cellule perdono la loro capacità di riparare gli errori nel DNA, i “difetti” iniziano a comparire in tutto il genoma, colpendo in particolare le aree di DNA “ripetitive”, come i microsatelliti con conseguente aumento di varianti in queste sequenze nel tessuto tumorale rispetto ai tessuti normali circostanti. Tale fenomeno è chiamato Instabilità dei Microsatelliti (MSI).
A causa della modalità di trasmissione AD figlio di un soggetto portatore di SL ha la probabilità del 50% di ereditare il difetto.
La SL colpisce sia maschi che femmine con un rischio di neoplasia del colon con una età media di esordio a 44 anni contro l’età media della popolazione generale che è di 60-65 anni (Munoz JC, Lambiase LR. Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. Medscape; 2015. URL).
Vi sono poi rischi specifici legati al sesso, come il rischio di neoplasia endometriale e ovarica nelle donne e di prostata negli uomini.
Il rischio di tumore varia a seconda del gene interessato: il rischio di neoplasia è maggiore nei soggetti con varianti patogenetiche (VP) in MLH1 e MSH2. Varianti in MSH6 e PMS2 hanno una penetranza inferiore per neoplasia del colon e diversi modelli di espressione, come una maggiore età all’esordio della malattia rispetto a MLH1 e MSH2.
Test genetici
L’assenza di espressione delle proteine del MMR nel tessuto tumorale è sicuramente un elemento di sospetto per LS (anche se non vi sono altri casi in famiglia) facilmente eseguibile dall’Anatomia Patologica dell’ospedale.
Anche MSI può essere indagata ed espressa nel referto in: alta presenza (MSI- High) bassa presenza (MSI-Low) e assenza ( MSS-stable). L’indagine è generalmente condotta su un pannello di 5 microsatelliti mononucleotidici che sono BAT25, BAT26, NR21, NR22, NR24.
A complicare la valutazione, va tenuto presente che anche nei tumori sporadici può verificarsi l’assenza della proteina di MLH1 dovuta non ad una VP germinale ma ad un fenomeno detto “ipermetilazione”.
L’ipermetilazione è un processo biologico in cui, nella regione promotore di un gene si “attaccano” al DNA dei gruppi metilici (CH3) con conseguente inattivazione epigenetica secondaria (ovvero il gene viene “silenziato” e non produce la proteina, ma non per un difetto germinale).
Per tale motivo un'altra indagine che viene effettuata sul tessuto tumorale è la ricerca della espressione somatica del gene BRAF. La sua presenza tende ad escludere il sospetto di SL.
Il test genetico germinale va richiesto dopo aver effettuato l’accertamento di MSI e, preferibilmente, la ricerca della perdita di espressione delle proteine del MMR.
Attualmente la tecnologia maggiormente utilizzata per l’indagine germinale è quella della Next Generation Sequencing (NGS) che permette di analizzare più geni contemporaneamente.
Si ricorda che il risultato di un test genetico germinale può avere tre possibili risultati:
- Riscontro di una variante “patogenetica”
- Riscontro di una variante di “incerto significato”
- Nessun riscontro di varianti: in quest’ultimo caso, il non aver evidenziato alterazioni nei geni indagati rappresenta un risultato “parzialmente informativo” in quanto non è possibile escludere una maggior predisposizione allo sviluppo di neoplasie legata ad altri fattori oggi non ancora noti o non ancora rilevabili con le metodiche oggi utilizzate.
Dal 2017 la LS è stata introdotta dai Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) nell’inserimento tra le malattie rare (codice esenzione RBG021).
Foto di Photo By: Kaboompics.com
