Negli ultimi anni, il panorama terapeutico dei farmaci ipocolesterolemizzanti si è rapidamente ampliato per far fronte ai limiti delle terapie attuali, al mancato raggiungimento dei target di colesterolo LDL (LDL-C) e alla necessità di ridurre il rischio cardiovascolare residuo.
I farmaci innovativi per abbassare il colesterolo oggi disponibili possono agire su nuove vie metaboliche coinvolte nel metabolismo dell'LDL-C. Questi farmaci includono inibitori enzimatici, terapia genica, vaccini e peptidi, molecole in grado di influenzare la sintesi proteica o la trascrizione genica sotto forma di oligonucleotidi antisenso o RNA a corto interferenza.
Le malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD) sono la principale causa di morte e la principale causa di disabilità in tutto il mondo.
Numerosi studi epidemiologici, studi di randomizzazione mendeliana e studi clinici randomizzati controllati hanno dimostrato in modo coerente una relazione lineare tra le variazioni assolute della colesterolemia associate alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) e il rischio di ASCVD, confermando il ruolo chiave dei livelli di LDL-C nell'ASCVD.
Circa un terzo della popolazione occidentale ha livelli elevati di LDL-C e, nel 2021, quasi 4 milioni di decessi cardiovascolari sono stati attribuiti a questa condizione, che è anche una delle principali cause di morte prematura. La riduzione dei livelli di LDL-C rappresenta l'approccio farmacologico principale e più efficace all'ASCVD.
La terapia ipocolesterolemizzante nella prevenzione primaria, infatti, si associa a una riduzione del rischio di morte per tutte le cause dell'11%, di morte cardiovascolare del 20%, di sindrome coronarica acuta del 38%, di ictus del 17%, di cardiopatia coronarica instabile del 25% e di eventi cardiovascolari maggiori del 26%.
Nella prevenzione secondaria, la terapia ipocolesterolemizzante porta a una riduzione del rischio di morte per tutte le cause del 22%, di morte cardiovascolare del 31%, di sindrome coronarica acuta del 38%, di rivascolarizzazione coronarica del 44% e di eventi cerebrovascolari del 25%.
I benefici della terapia ipocolesterolemizzante si basano su tre presupposti: il primo è iniziare il prima possibile (prima è, meglio è); infatti Domanski et al. hanno dimostrato che il rischio di ASCVD era più elevato in coloro che avevano avuto ipercolesterolemia fin dalla giovane età rispetto alle persone con elevati livelli di LDL-C in età avanzata.
Ciò sottolinea l'importanza di un controllo ottimale della concentrazione sierica di LDL-C fin dalla giovane età.
Il secondo principio è il trattamento intensivo dell'ipercolesterolemia (più basso è, meglio è) e innumerevoli studi e meta-analisi confermano questa evidenza, riportando che una riduzione più marcata dell'LDL-C, rispetto a un trattamento meno marcato, si associa a una riduzione degli eventi cardiovascolari del 24% e del rischio di morte per tutte le cause del 10%.
Infine, il terzo principio stabilisce che il trattamento ipocolesterolemizzante dovrebbe durare tutta la vita una volta iniziato (più a lungo è, meglio è).
A conferma di ciò, una meta-analisi di 21 studi ha dimostrato che più dura il trattamento ipocolesterolemizzante, maggiori sono i benefici cardiovascolari.
Ogni riduzione di 1 mmol/l dell'LDL-C si associa a una riduzione del 12% del rischio di eventi cardiovascolari maggiori al primo anno, del 20% al terzo anno e del 23% al settimo anno di terapia ipocolesterolemizzante.
Le statine, in virtù della loro consolidata efficacia sulla riduzione dell'LDL-C e dell'eccellente profilo rischio-beneficio, sono raccomandate in tutto il mondo come farmaco di prima linea nell'approccio alla prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria.
La lovastatina è stata la prima statina approvata per uso clinico dalla Food and Drug Administration (FDA) l'11 settembre 1987.
Da allora, diverse statine sono state introdotte nella pratica clinica, con differenze in termini di struttura chimica, farmacocinetica e sicurezza. In anni più recenti, la loro combinazione con altri farmaci, come ezetimibe o anticorpi monoclonali inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), ha dimostrato di ridurre ulteriormente i valori di LDL-C e il rischio di ASCVD.
Sebbene il trattamento dell'ipercolesterolemia comporti tutti i benefici sopra descritti, ancora oggi non tutti i pazienti riescono a raggiungere gli obiettivi di LDL-C in accordo con le linee guida e la stratificazione del rischio cardiovascolare.
In Europa, ad esempio, solo 1/3 dei pazienti raggiunge l'obiettivo dell'LDL-C e, in particolare, solo il 18% dei pazienti a rischio cardiovascolare molto elevato e il 10% di quelli a rischio cardiovascolare estremo raggiunge il proprio valore target di LDL-C.
Ci sono molte ragioni per non raggiungere l'obiettivo dell'LDL-C, che vanificano i benefici sul rischio e sull'incidenza dell'ASCVD. Uno dei motivi principali è da ricercare sia nella ridotta prescrizione di statine ad alta intensità (meno del 50% dei pazienti a cui dovrebbero essere prescritte) sia nel mancato utilizzo della terapia combinata (meno del 10%).
Lo studio SANTORINI, ad esempio, che ha incluso 9.044 pazienti a rischio cardiovascolare molto elevato in 14 paesi dell'Europa occidentale, ha mostrato che il 20% dei pazienti ha raggiunto l'obiettivo dell'LDL-C, circa il 22% dei pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia ipocolesterolemizzante, il 54% dei pazienti utilizzava statine in monoterapia e solo il 24% la terapia combinata.
In secondo luogo, le attuali linee guida internazionali sulla gestione delle dislipidemie hanno stabilito target di LDL-C più rigorosi.
Inoltre, va ricordato che i farmaci ipocolesterolemizzanti più efficaci, finora disponibili, agiscono sulla riduzione dell'LDL-C attraverso un meccanismo che in ultima analisi coinvolge l'espressione dei recettori LDL (LDL-R) ed esistono condizioni di ipercolesterolemia dovute a mutazioni inattivanti dell'LDL-R (ipercolesterolemie familiari) per le quali l'attuale terapia farmacologica è inefficace.
Infine, ma non meno importante, va sottolineato che circa il 9% dei pazienti a cui viene prescritta una statina sviluppa effetti avversi.
Il rischio di questi effetti avversi è spesso motivo di preoccupazione per il medico e di apprensione per il paziente, tanto da rappresentare un fattore che limita l'uso di questi farmaci.
Inoltre, i pazienti possono essere riluttanti a perseguire livelli più bassi di LDL-C in assenza di risultati visibili a breve termine.
Di notevole importanza è poi l'evidenza che, anche in presenza del raggiungimento del target di LDL-C, i pazienti ad alto rischio cardiovascolare, ad esempio quelli con ASCVD o diabete mellito (DM), continuano a manifestare eventi cardiovascolari.
Infatti, prove crescenti suggeriscono che, in pazienti già trattati con statine, le lipoproteine ricche di trigliceridi (TRL), i loro residui, il colesterolo non HDL-C, l'apolipoproteina B (apoB), la lipoproteina a e l'infiammazione subclinica sono implicati nell'aumentare il rischio di ASCVD, al di là del controllo ottimale delle concentrazioni di LDL-C, contribuendo al cosiddetto rischio cardiovascolare residuo.
Pochi farmaci ipocolesterolemizzanti attualmente disponibili sono in grado di agire anche su questi fattori coinvolti nel rischio cardiovascolare residuo.
Pertanto, nell'ultimo decennio, il panorama terapeutico dei farmaci ipocolesterolemizzanti si è ampliato rapidamente e in modo sostanziale per far fronte al problema dell'intolleranza alle statine, al mancato raggiungimento del target di LDL-C in accordo con il profilo di rischio cardiovascolare e la necessità di affrontare anche il rischio cardiovascolare residuo.
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