L'instillazione endovescicale di chemioterapici è un cardine della terapia adiuvante per la neoplasia vescicale non muscolo-invasiva (NMIBC). La somministrazione precoce (early instillation) immediatamente successiva alla Resezione Transuretrale della Vescica (TURB) è una pratica raccomandata dalle principali linee guida urologiche internazionali.
Si tratta di un tema che ho avuto modo di approfondire con particolare interesse durante un recente corso FAD.
Razionale clinico e tasso di recidiva
La neoplasia vescicale è il nono tumore più diagnosticato a livello globale, con circa il 70% delle nuove diagnosi che si presentano in forma superficiale. Nonostante la superficialità, queste neoplasie sono eterogenee e presentano un alto tasso di recidiva che può variare dal 30% al 70%.
L'ipotesi "Seed and Soil"
La necessità dell'instillazione precoce si basa sull'"Ipotesi Seed and Soil". Durante la TURB, il processo di resezione, anche se parziale (piecemeal resection), può disperdere cellule tumorali vitali (floating tumour cells) nel lume vescicale. Queste cellule possono reimpiantarsi nel sito di resezione o in altri punti della parete vescicale, aumentando drasticamente il rischio di recidiva.
Studi preclinici hanno dimostrato che:
- L'adesione delle cellule tumorali è maggiore nella mucosa danneggiata (cauterizzata).
- Il fenomeno di adesione inizia 1 ora dopo l'esposizione e raggiunge il suo apice nelle 24 ore successive.
- La somministrazione di chemioterapico riduce significativamente l'incidenza dell'impianto tumorale.
Il chemioterapico agisce distruggendo le cellule tumorali circolanti subito dopo la TURB grazie a un effetto citotossico sulle cellule tumorali residue.
Evidenze e indicazioni cliniche (EAU 2024)
L'efficacia della singola instillazione precoce è supportata da un livello di evidenza 1A, basato su metanalisi e revisioni sistematiche di numerosi trial randomizzati (RCT).
- Efficacia: Meta-analisi su larga scala (es. Sylvester et al. 2016) hanno dimostrato una riduzione del tasso di recidiva di circa il 12-14% con un NNT (Number Needed to Treat) di 7-9 pazienti per evitare una recidiva.
- Beneficio sulla Progressione: L'instillazione precoce non ha dimostrato un beneficio sulla progressione del tumore verso forme muscolo-invasive.
Timing (ASAP - Entro 24 Ore)
Per massimizzare l'efficacia, l'instillazione deve essere eseguita il prima possibile (ASAP), idealmente entro le prime due ore post-TURB. La raccomandazione generale è di somministrare la dose entro le prime 24 ore.
Controindicazioni (quando evitare)
L'instillazione è controindicata in caso di:
- Perforazione vescicale accertata o sospetta.
- Macroematuria intensa o notevole indebolimento della parete vescicale, spesso tale da richiedere la cistoclisi.
Agenti chemioterapici e farmacocinetica
Gli agenti chemioterapici agiscono sul DNA delle cellule tumorali. La scelta del farmaco ideale si basa sulla sua efficacia, sul basso assorbimento sistemico e sui pochi effetti collaterali locali
L'assorbimento sistemico è influenzato da fattori come la perforazione vescicale, la lipofilia e la concentrazione del farmaco, e il tempo di permanenza. L'alto assorbimento della Tiotepa, dovuto al suo peso molecolare molto basso (190), aumenta il rischio di tossicità sistemica, inclusa la mielosoppressione.
Gestione degli effetti collaterali
Gli effetti collaterali sono classificati in topografici (locali/sistemici) e per gravità (Grado 1-5, secondo CTCAE v5.0)40.
Effetti locali (cistite chimica)
Sono gli effetti più comuni (fino al 25% dei pazienti).
- Sintomi (Grado 1-2): Disuria (bruciore), pollachiuria, urgenza, tenesmo sovrapubico ed ematuria lieve. Sono generalmente lievi e transitori.
- Gestione Medica/Infermieristica: La terapia si basa su anticolinergici e antidolorifici (FANS/Tachipirina). Si incoraggia l'assunzione abbondante di liquidi. La procedura deve essere sospesa se non tollerata dal paziente.
Effetti locali severi (grado 3-4)
- Necrosi vescicale/perforazione: estremamente rari. Possono essere favoriti da una perforazione o indebolimento della parete vescicale misconosciuto durante la resezione8.
- Sintomo allarme: dolore severo che non risponde agli antidolorifici. Il dolore intenso durante l'instillazione è un segnale di allarme che può nascondere insidie50.
- Gestione: Evitare l'instillazione in caso di perforazione accertata o sospetta.
Effetti sistemici (rari)
- Mielosoppressione (grave - grado 3-4): Ridotta attività del midollo osseo che porta a diminuzione di eritrociti (anemia), leucociti (leucopenia) e piastrine (trombocitopenia). Non è un effetto comune con MMC, ma è comune con Tiotepa a causa del suo elevato assorbimento.
- Gestione: Non è necessario un monitoraggio di routine degli esami ematici vista la bassa percentuale di episodi. Trattamento con supporto medico e trasfusioni se necessario.
- Rash cutaneo (lieve - grado 1-2): Riportato nel 7-9% dei pazienti.
- Gestione: terapia con antistaminici e corticosteroidi. L'astenia e il malessere generalizzato sono spesso dovuti alla TURB stessa piuttosto che all'instillazione e regrediscono rapidamente.
Ruolo e sicurezza infermieristica
L'infermiere ha un ruolo fondamentale nel garantire la sicurezza della procedura, la preparazione del farmaco e la gestione del paziente.
Prevenzione dell'esposizione (operatore e paziente)
La preparazione e somministrazione di chemioterapici richiedono rigide misure di sicurezza61:
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Obiettivo |
Intervento di sicurezza |
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Protezione Operatore (DPI) |
Indossare guanti spessi e impermeabili (nitrile o lattice, preferibilmente doppi), camice impermeabile (senza aperture anteriori e con polsini stretti), copricapo, mascherina e visiera/occhiali. |
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Preparazione Farmaco |
Utilizzo di sistemi chiusi di trasferimento per prevenire contaminazioni o sversamenti accidentali. Idealmente, la preparazione deve avvenire sotto cappa a flusso laminare verticale in ambiente dedicato. |
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Smaltimento |
Utilizzo di idonei contenitori (bidoni) per lo smaltimento dei rifiuti contaminati da chemioterapici (materiali e catetere). |
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Protezione Paziente |
Evitare che gli agenti farmacologici entrino in contatto con l'epidermide. Se il contatto avviene (es. MMC), pulire con acqua e sapone. |
Gestione e istruzioni al paziente
Prima dell'instillazione, è cruciale verificare l'identificazione, la prescrizione, il consenso informato e l'assenza di controindicazioni (es. ematuria, febbre, IVU).
- Istruzione chiave: Istruire il paziente a trattenere il farmaco in vescica per circa un'ora68.
- Post-Instillazione (Domiciliare):
- Urinare seduti sul WC (anche i maschi) per evitare schizzi.
- Sanificare il WC dopo la minzione con ipoclorito o disinfettante.
- Lavare accuratamente le mani dopo aver urinato.
- Incoraggiare abbondante idratazione (1.5-2 litri) nelle 24 ore successive.
- Evitare alcol, caffè, cibi irritanti e rapporti sessuali per 24-48 ore.
- Riferire al medico in caso di febbre superiore a 38 gradi, dolore severo o ematuria intensa.
La documentazione infermieristica è fondamentale e deve includere il tipo di farmaco, la dose, l'ora, la durata dell'instillazione, la presenza di effetti collaterali e l'educazione fornita al paziente.
Bibliografia
- Sylvester RJ, Oosterlinck W, Holmang S, et al. Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Trials Comparing a Single Immediate Instillation of Chemotherapy After Transurethral Resection with Transurethral Resection Alone in Patients with Stage pTa-pT1 Urothelial Carcinoma. Eur Urol. 2016;69(2):231-44.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26091833/
- Bosschieter J, Nieuwenhuijzen JA, van Ginkel T, et al. Value of an Immediate Intravesical Instillation of Mitomycin C in Patients with Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol. 2018;1(3):217-224.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28705539/
- Holzbeierlein JM, Bixler BR, Buckley DI, Chang SS, Holmes R, James AC, Kirkby E, McKiernan JM, Schuckman AK. Diagnosis and Treatment of Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: AUA/SUO Guideline: 2024 Amendment. J Urol. 2024 Apr;211(4):533-538. doi: 10.1097/JU.0000000000003846. Epub 2024 Jan 24. Erratum in: J Urol. 2024 Dec;212(6):936. doi: 10.1097/JU.0000000000004251. PMID: 38265030.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38265030/
