Il Bacillo di Koch è un micobatterio, il nome ricorda i miceti perché con essi condivide la presenza di una parete cellulare con glicolipidi ad alta complessità sterica, cioè molto ramificati (CERE).
Questi formano uno strato protettivo contro meccanismi battericidi cellulari (ROS) e contro quelli di degradazione lisosomiale. In risposta a questo meccanismo si formano le “cellule giganti da corpo estraneo”, che secernono enzimi lisosomiali all’esterno nel tentativo di eliminare appunto il corpo estraneo. Il micobatterio è resistente a questi meccanismi e sopravvive all’interno di queste cellule giganti rendendo difficile la sua eliminazione.
Il micobatterio si colora con la colorazione acido resistenza di Ziehl – Neelsen (rosso magenta e alcool con acido acetico). Un test utile per controllare se si è venuti in contatto con il micobatterio è il test Mantoux: esso è prova diagnostica che consiste nell'iniezione intradermica, sulla faccia palmare dell'avambraccio, di una piccola quantità nota di tubercolina al fine di saggiare la reattività dell'individuo ad una eventuale infezione dal micobatterio della tubercolosi.
Risulta positivo quando il tessuto iniettato, sviluppa in 48-72 ore un rigonfiamento piuttosto duro di almeno 10 mm di diametro. Questo tipo di reazione è dovuto al fisiologico accumulo di liquidi, molecole e cellule caratteristico della risposta immunitaria scatenata dalle "tossine" iniettate.
Il fatto che questa sia apprezzabile in tempi relativamente brevi (48-72 ore per l'appunto), indica una reazione di tipo secondario e quindi più rapida ed intensa da parte del sistema immunitario.
Ciò è dovuto ad un pregresso incontro del soggetto con l'antigene in questione che ha permesso lo sviluppo di cellule memoria (es. linfociti di memoria). Una positività al test è indice dell'avvenuto contatto del paziente col batterio della tubercolosi o con la tossina iniettata, ma non prova lo stato della malattia.
Per questo motivo, soggetti positivi al test Mantoux, soprattutto se a rischio come bambini, anziani, immunodepressi od operatori sanitari, vengono sottoposti ad ulteriori test diagnostici (es. radiografia del torace) discriminanti la presenza o meno della malattia.
Il test viene solitamente considerato negativo nei casi in cui la risposta sia al di sotto dei 10 mm di diametro; il soggetto può non essere entrato in contatto con il batterio e quindi non c’è stata formazione di Ab, oppure è entrato in contatto ma l’infezione si è autolimitata stabilendo una leggerissima risposta immunitaria.
In caso comunque risulti negativo il paziente è suscettibile di infezione e viene pertanto usualmente vaccinato. Ci sono fattori genetici che determinano il tipo di esito: l’assetto genetico che determina resistenza della TBC viene selezionato positivamente; quello che detrmina la suscettibilità alla TBC è selezionato negativamente, per cui c’è una riduzione dei tubercolina:positivi.
Esistono poi fattori di resistenza pre:immune non genetici: es. stato di nutrizione, uso di farmaci immunosoppressivi, ecc. Infine poi ci sono fattori immuni: migrazione transcontinentale, AIDS, selezione ceppi resistenti.
Le vie di trasmissione sono:
- inalatoria (principalmente)
- per ingestione (per lo più per ingestione di latte vaccino contaminato da M. Bovis che provocava mastite tubercolare delle mucche, ora non esiste più perché il latte viene pastorizzato)
L'evoluzione delle lesioni elementari
Il M. Tubercolosis arrivato negli alveoli viene fagocitato dai macrofagi alveolari si crea un infiammazione essudativa; se non c’è resistenza al batterio questo uccide il macrofago replicandosi al suo interno; successivamente avvengono ondate continue di reclutamento di fagociti.
L'infezione si diffonde per via linfatica ed in seguito alla risposta immunitaria e si modifica la reattività dei linfociti e la loro morfologia. Avviene la risposta di tipo TH1 dopo circa tre settimane che tramite il rilascio di IFN:Y attiva i macrofagi a uccidere i batteri. Inoltre i macrofagi attivati producono TNF che induce il reclutamento dei monociti. Questi si trasformano in “istiociti epitelioidi”. Le cellule epitelioidi sono macrofagi metabolicamente ed enzimaticamente molto attivi.
Le cellule giganti di Langhans sono elementi di diametro di circa 50 u, con numerosi nuclei disposti a corona alla periferia del corpo cellulare.
Queste cellule derivano dalla fusione di più cellule epitelioidi. Si viene a formare quindi il granuloma tubercolare che è visibile microscopicamente e all’interno dei granulomi si forma la necrosi coagulativa che viene anche chiamata caseosi poiché è macroscopicamente simile al formaggio. La caratteristica principale è che nella necrosi coagulativa tubercolare gli elementi cellulari e tessutali sono del tutto cancellati.
Con l’andare avanti del processo infiammatorio si può avere la fusione di più granulomi che culmina con la formazione del focolaio primario di gohn che riguarda il parenchima, cioè rappresenta il primitivo interessamento del parenchima polmonare. :
Prima di elencare le varie forme di TBC è necessario definire diverse condizioni:
- Virulenza: proprietà strettamente dipendente dalle caratteristiche del micobatterio, rappresenta la maggiore o minore facilità di moltiplicazione dei micobatteri nei macrofagi.
- Resistenza congenita: A parità di ceppo e virulenza, esprime la difficoltà o la impossibilità che il micobatterio incontra a moltiplicarsi nei macrofagi che lo inglobano.
- Suscettibilità: inverso di resistenza congenita
- Sensibilizzazione: insieme di processi attraverso i quali si acquisisce la ipersensibilità. La lesione primaria inizia in assenza di una risposta specifica e porta quindi ad avere un organismo malato: in questo modo avviene la sensibilizzazione che NON E’ una immunità. Ha significato sia protettivo, sia anti:protettivo.
- Ipersensibilità: stato nel quale un antigene suscita una reazione più intensa, condizionata da un precedente contatto con lo stesso Ag (sensibilizzazione) e che culmina con la produzione di anticorpi diretti contro di esso o alla stimolazione di elementi linfoidi.
- Ipersensibilità ritardata: è una risposta mediata dai linfociti T e il test alla tubercolina è la reazione più comune per poterne spiegare il significato.
La reazione tubercolinica, come detto, è esemplificante e per questo verrà trattata come modello per la descrizione delle reazioni di ipersensibilità ritardata.
La presenza intradermica di tubercolina, derivante dalla presenza del micobatterio, porta alla prima interazione tra antigene e anticorpo. Le cellule CD4+ non sensibilizzate ricoprono i peptidi micobatterici associati a molecole di classe II presenti sulla superficie dei monociti o di altre cellule APC (cellule presentanti l'antigene). Questa fissazione porta alla differenziazione dei T CD4+ in cellule TH1, sensibili ad un successivo insulto, analogamente a quanto accade nel caso delle reazioni di tipo anafilattico. I TH1 entrano quindi in circolo e vi possono rimanere per lunghi periodi, a volte per anni, da qui il principio di memoria del sistema immunitario.
Negli individui già precedentemente sensibilizzati si avrà, alla seconda somministrazione, un'interazione tra le cellule TH1 della memoria e gli antigeni presenti sulle APC.
Questa interazione attiva i linfociti e li induce a secernere specifiche citochine, quali:
- IFN-γ: potente attivatore macrofagico, ne aumenta l'avidità fagocitaria, li stimola a produrre molecole di classe II (per cui la presentazione antigenica è velocizzata) e fattori di crescita lipoproteici che stimolano la proliferazione dei fibroblasti e aumentano la sintesi di collagene;
- IL-2: provoca la proliferazione paracrina e autocrina dei linfociti T che si accumulano in loco;
- TNF-α e linfotossine: citochine che stimolano le cellule endoteliali a secernere prostaglandina (ad azione vasodilatativa), ELAM-1 (che fa aderire i linfociti e i monociti), e altri fattori chemiotattici come l'IL-8, favorendo nel complesso la formazione di granulomi, da qui quella che viene chiamata infiammazione granulomatosa.
Gli effetti visibili riguardano un arrossamento, un indurimento e a volte anche necrosi locali. Aumenta la permeabilità vascolare e si formano lacune fra le cellule endoteliali con edemi, perdita di componente proteica e fibrosi interstiziale (causa principale dell'indurimento). Se la presenza antigenica persiste, la reazione infiammatoria passa di mano dai linfociti ai macrofagi che si trasformano spesso in cellule epitelioidi sotto l'azione di mediatori chimici dell'infiammazione e sono maggiormente soggetti ad aggregarsi in granulomi.
La resistenza acquisita è la proprietà di fagocitosi e distruzione dei micobatteri da parte dei macrofagi ed è abitualemente associata alla sensibilizzazione
Forme di TBC
Tubercolosi Primaria
È espressione del primo contatto con il Micobatterio della tubercolosi.
In seguito al primo contatto possono avvenire due cose:
- Il batterio viene efficacemente eliminato senza complessi primario e non si instaura positività alla tubercolina (soggetti geneticamente resistenti).
- Si forma il complesso primario, ma non avviene cicatrizzazione e il focolaio si espande, con estesa necrosi caseosa (chiamata così perché somiglia al parmigiano: solido, granuloso, friabile e giallo).
La fase primaria è limitata a quel periodo in cui i micobatteri si moltiplicano liberamente nei macrofagi e si insediano nei linfonodi regionali. Nella pratica clinica invece si intende per fase primaria la successione di avvenimenti che si susseguono continuamente per parecchi mesi.
Forme di TBC primaria:
- Polmonare: la TBC primaria polmonare si manifesta come un complesso di lesioni, detto complesso primario o complesso di Ranke (oppure focolaio di Ghon). Come già detto il complesso primario è formato da:
- Focolaio polmonare: situato quasi sempre in corrispondenza delle aree superiori dei lobi inferiori o delle aree inferiori dei lobi superiori, in sede superficiale in modo da coinvolgere la pleura. Frequentemente è monolaterale e di dimensioni di circa 10-15 mm. Nella fase più precoce si ha una alveolite essudativa che è macroscopicamente descritta come epatizzazione gelatinosa; essa è microscopicamente descritta dalla presenza di accumuli endoalveolari di macrofagi inglobanti micobatteri, frammisti a pochi linfociti e granulociti, riversati in un liquido sieroso contenente scarsa fibrina. Dopo un paio di settimane compare la necrosi caseosa, come risultato della prima sensibilizzazione e le aree centrali del focolaio colpite appaiono compatte e friabili (“epatizzazione caseosa”). L’evoluzione più frequente di questa fase è il riassorbimento dell’essudato con la formazione di cicatrice che poi calcifica. Se viene coinvolta anche la pleura è frequente la formazione di aderenze.
- Stria linfagitica: è una definizione radiologica che indica la presenza di una striscia opaca che collega il focolaio polmonare a quello linfonodale. Non sempre ha un corrispettivo anatomico.
- Lesioni linfonodali: localizzate nelle stazioni ilari omolaterali, della biforcazione tracheale. La lesione più rappresentata, soprattutto nel bambino, è la linfoadenite: si formano pacchetti linfoghiandolari del diametro anche di molti cm, che persistono anche per anni. In occasione di contagi massivi o da parte di ceppi particolarmente virulenti e per lo più in soggetti con scarsa resistenza è presente una forte risposta di ipersensibilità ad impronta chiaramente necrotizzante con abbondante necrosi caseosa che va incontro a colliquazione cioè si liquefa; in questo caso non assomiglierà più al “parmigiano” ma sarà rappresentata da un liquame il quale una volta eliminato lascerà un buco (o caverna o tisi).
- Intestinale: ormai non esiste più.
- Miliare: conseguenza della disseminazione infettiva con comparsa di molteplici piccoli focolai costituiti da un agglomerato di tubercoli, che sono di dimensione esigua, paragonata a quella di “grani di miglio”. Hanno preferenza per la diffusione ematogena. (vedi avanti).
Tubercolosi Post Primaria
Si intende la malattia con la quale si manifesta l’infezione in un soggetto già sensibilizzato. Clinicamente si considera post-primaria la affezione che compare in soggetti già tubercolino-positivi.
Tutte le forme di TBC post-primaria sono accomunate dalla formazione dell’infezione in condizioni di sensibilizzazione. Il meccanismo alla base della TBC primaria è la reinfezione che può essere esogena (insediamento di nuovi focolai per contagio inalatorio da ambiente esterno) ed endogena (formazione di nuovi focolai per diffusione linfoematogena o ematogena da precedenti lesioni).
Più frequentemente si tratta di reinfezioni endogene: nel parenchima e nell’ilo polmonare (linfonodi) rimangono micobatteri vivi e virulenti dopo la formazione del complesso primario. Questo non compromette la salute del paziente ed è possibile evidenziare all’RX una tumefazione ilare. Nei linfonodi ilari e mediastinici rimangono intrappolati questi micobatteri, che possono tornare a proliferare (riattivazione) e causare nuovamente infezione.
Da qui passano poi del torrente circolatorio: si tratta quindi di un tipo di infezione endogena ed ematogena. Tramite il torrente circolatorio si ha la disseminazione in più sedi oltre che nell’ambito dello stesso polmone.
Una classificazione generale divide le forme post primarie in:
- Polmonari:
- Tisiogene: per tisi si intende buco, caverna perciò le forme tisiogene sono quelle che portano alla formazione di caverne.
- Non tisiogene.
- Extrapolmonari circoscritte ad un solo organo.
- Multiorgano con coinvolgimento sistemico.
Tubercolosi 'post primaria'
Si intende la malattia con la quale si manifesta l'infezione in un soggetto già sensibilizzato. Clinicamente si considera post-primaria l'affezione che compare in soggetti già tubercolino-positivi.
Tutte le forme di TBC post-primaria sono accomunate dalla formazione dell'infezione in condizioni di sensibilizzazione. Il meccanismo alla base della TBC primaria è la reinfezione che può essere:
- Esogena: insediamento di nuovi focolai per contagio inalatorio da ambiente esterno.
- Endogena: formazione di nuovi focolai per diffusione linfoematogena o ematogena da precedenti lesioni.
Più frequentemente si tratta di reinfezioni endogene: nel parenchima e nell'ilo polmonare (linfonodi) rimangono micobatteri vivi e virulenti dopo la formazione del complesso primario. Questo non compromette la salute del paziente ed è possibile evidenziare all'RX una tumefazione ilare. Nei linfonodi ilari e mediastinici rimangono intrappolati questi micobatteri, che possono tornare a proliferare (riattivazione) e causare nuovamente infezione. Da qui passano poi nel torrente circolatorio: si tratta quindi di un tipo di infezione endogena ed ematogena. Tramite il torrente circolatorio si ha la disseminazione in più sedi oltre che nell'ambito dello stesso polmone.
Una classificazione generale divide le forme post primarie in:
-
Polmonari:
- Tisiogene (portano alla formazione di caverne)
- Non tisiogene
- Extrapolmonari: circoscritte ad un solo organo.
- Multiorgano: con coinvolgimento sistemico.
TBC 'Post-primaria' polmonare:
-
TBC nodulare dell'apice polmonare:
- Forma post-primaria non tisiogena.
- Lesione granulomatosa libera da fenomeni essudativi.
- Trattabile senza un reliquato funzionale importante.
- Manifestazioni cliniche possono non portare a diagnosi.
- Accumulo di materiale caseoso o fibrosi senza necrosi (in ogni caso non colliquativa).
- Ispessimento della pleura viscerale (capsula fibrosa).
- Formazione di bolle enfisematose pericicatriziali o perisclerotiche (un bronchiolo non è più in asse perché strozzato dalla cicatrice e si formano così due zone, una ipoventilata atelettasica e una iperventilata enfisematosa).
- Lesioni anatomicamente evidenti: cicatrice stellata + aderenze tra parenchima e pleura + necrosi caseosa non colliquativa.
- Clinicamente silente. Si manifesta solo al reperto autoptico.
-
Infiltrato precoce di Hassman-Redecker:
- Forma tisiogena.
- Opacità diffusa e velamentosa.
- Infezione senza difese (non si forma il tubercoloma).
- In Italia è stata descritta come “TBC sottoclaveare tisiogena”.
- Unica forma in cui esiste una componente essudativa importante e forma una zona di consolidazione parenchimale tipo polmonite.
- Forse è una sorta di risposta allergica.
- Unica forma di TBC in cui è consigliata la terapia steroidea a basso dosaggio per ridurre l'essudazione intraalveolare, la quale favorisce la diffusione dell'infezione con gli atti respiratori.
- Comincia la colliquazione e la necrosi all'interno della lesione (favorita dall'essudato) e appaiono zone di soluzione di continuo con buchi pieni di liquido (caverne).
- Necrosi caseosa tende ad aprirsi strada attraverso la parete di un bronco e raggiungere così altre zone dello stesso polmone, il polmone controlaterale, l'esofago e quindi l'apparato digerente e le altre persone attraverso lo sputo.
- Clinicamente osservabile: in fase precoce si ha un'alveolite essudativa in cui appunto gli alveoli risultano pieni di essudato liquido e gelatinoso (detta polmonite gelatinosa) che passa da alveolo ad alveolo e poi si estende ai lobi polmonari.
- Necrosi caseosa è molto estesa per cui colliqua e questo accade in più punti contemporaneamente.
- Liquame è contenuto all'interno delle caverne che possono essere uniche o multiple e hanno un aspetto definito dai radiologi “a nido d'ape” o a “mollica di pane”.
- Si distinguono caverne dinamiche (in cui la parete della caverna non si cicatrizza molto e quindi le pareti possono collabire e chiudere il buco) oppure statiche (le pareti non possono collabire e il buco rimane).
- Liquame della colliquazione si fa strada attraverso canalicoli bronchiali fino a comunicare con il bronco di drenaggio, quindi il liquame infetto acquista una nuova via di disseminazione, non più ematogena ma canalicolare, cioè passa da una parte all'altra dell'albero respiratorio in modo stocastico (casuale).
- Si produce la caverna quando il liquame viene eliminato, che rappresenta un fatto infettivo attivo.
- Una volta raggiunto il bronco di drenaggio si parla di TBC terziaria, caratterizzata dalla presenza di caverna collegata al bronco di drenaggio.
- Quando il materiale colliquato diffonde causa una bronchite e una broncopolmonite caseosa a focolai multipli in cui ogni focolaio riproduce la tendenza a formare una caverna.
- Intorno alla caverna c'è neoangiogenesi e se il processo patologico interessa la tonaca media dei vasi arteriosi della caverna si formano gli “aneurismi di Rasmussen” (questo avviene quando perché quando in un vaso si produce una lesione della tonaca media si forma un aneurisma; ciò avviene poiché non c'è più resistenza meccanica. Per aneurisma si intende una dilatazione permanente della parete di un vaso; nel punto in cui la parete è sottoposta a maggiore pressione e dove c'è la minore resistenza avviene la rottura).
- La rottura di questi aneurismi dà emottisi che talora può dare sanguinamento massivo ed essere fatale per annegamento interno.
- Esiti negativi principali possono essere quindi: disseminazione canalicolare e emottisi.
- Il M. tuberculosis è un aerobio stretto quindi se la PO2 è bassa di quella del livello del mare si ha un effetto terapeutico.
- La caverna prendendo aria dal bronco mantiene vivi i micobatteri; togliendoli l'aria si aiuta la guarigione (pneumotorace terapeutico).
- Come già detto la disseminazione porta a diverse complicanze.
TBC generalizzata o multiorgano
Si parla di TBC miliare generalizzata quando ci sono molteplici lesioni d'organo disseminate ai diversi distretti. Avviene in seguito alla disseminazione ematogena discreta (modesta) e nei casi in cui c'è una rottura critica dell'equilibrio infezione-ospite.
- Ci sono forme di TBC più o meno generalizzate, es. limitate al polmone, all'encefalo, ecc.
- Meningite TBC: una TBC miliare o una manifestazione ematogena che colpisce l'encefalo portano alla meningite TBC; è una meningite diversa da quelle causate da piogeni. È una meningite della base (essudato non purulento ma fibrinoso alla base cranica) non della volta (essudato purulento ricopre a cuffia gli emisferi). Avviene prima una disseminazione miliare forme alla corteccia e secondariamente il rilascio di batteri nel liquor. È associata ad uno stato soporoso detto tifo (di cui esistono 3 tipi diversi). Ponendo il liquor in una provetta a temperatura ambiente si forma il reticolo di Mya, cioè un precipitato spontaneo di fibrina dopo 24 h. Importante caratteristica di questa meningite è che le lesioni contengono alte quantità di fibrina. La fibrina è una parte della matrice, e ogni volta che un essudato contiene fibrina esso diviene appiccicoso. Sul reticolo di fibrina si muovono cellule che tendono a trasformare la matrice in tessuto connettivo (definitivamente). Se ciò avviene a livello della leptomeninge questa adesività va a formare un ostacolo meccanico al deflusso del liquor: questo si complica in idrocefalo ostruttivo. Alla base del cervello si trova il poligono di Willis, che può essere interessato in due modi: 1) Compressione da fibrina → complicanze circolatorie di tipo ischemico. 2) Processo artritico (dall'avventizia verso l'intima) con alterazioni secondarie: l'intima risponde con un ispessimento ed endoarterite obliterante (cioè restringimento del lume e ischemia a valle); la lesione della media causa la formazione di aneurismi che a livello del poligono di Willis vengono detti a “bacca” e che possono andare incontro a rottura causando emorragia subaracnoidea. Sulla superficie gliale si vedono i noduli di Rich cioè micro tubercoli che disseminano i batteri al liquor.
- Osso: lesioni come spondilite TBC, infezione di 10 o più vertebre. Tutte le infezioni dell'osso sono osteomieliti perché riguardano anche il midollo, che è perfuso dai vasi. Caratterizzata da granulomi, necrosi caseosa e colliquazione. La vertebra crolla (collassa) e se è una vertebra toracica compare la gobba. Un'altra lesione è l'ascesso ossifluente: che è costituito non da pus ma da necrosi caseosa. Si forma perché la necrosi che colliqua per farsi strada percorre la colonna vertebrale e la guaina del muscolo psoas che arriva al femore fino al cavo popliteo. Infine ci possono essere espansione e rarefazione delle ossa brevi (falangi, metacarpo e metatarso) = spina ventosa.
- Tratto digerente: lesioni ulcerative in diverse regioni (bocca, esofago, stomaco, ecc), deostruenti (cioè ulcerative in un organo cavo). Esiti permanenti sottoforma di stenosi.
- Escara: territorio di necrosi demarcato all'interfaccia con l'aria; guarisce con fibrosi riparativa ma senza stenosi perché l'asse è longitudinale. Si formano nelle placche del Peyer.
- TBC primaria orofaringea: una forma particolare di TBC primaria è la scrofola, cioè una TBC orofaringea che si contrae per via alimentare e produce linfadenite TBC nei linfonodi sottocervicali e sottomandibolari che conferisce un aspetto porcino al volto dei soggetti affetti.
- TBC delle mani: dei mungitori (M. bovis), degli anatomici, dei ginecologi (da contatto).
- Enterite TBC: da ingestione di latte vaccino contaminato (ormai è scomparsa).
Bibliografia e approfondimenti
- WHO guidelines on tuberculosis infection prevention and control 2019 update
- Tobin EH, Tristram D. Tuberculosis. [Aggiornato 11 agosto 2024]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; gennaio 2024. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441916/
